Als Mitglied einer jüdischen Familie in Livorno war Amedeo das vierte Kind eines depressiven Geschäftsmannes und Eugenie Garsin. Seine ersten Jahre waren arm und von Krankheiten geprägt. Im Alter von 14 Jahren erkrankte er an Typhus und zwei Jahre später an Tuberkulose. Im Jahr 1898 wurde sein 26-jähriger Bruder Emmanuel wegen Anarchismus zu sechs Monaten Gefängnis verurteilt.

Im Jahr 1906 wanderte er nach Paris aus. Zunächst stand er unter dem Einfluss von Toulouse-Lautrec und seiner Arbeit, er wurde auch von Paul Cézanne, dem Kubismus und Picassos Blauer Periode beeinflusst. Er wurde für seine schnelle Auffassungsgabe bewundert. Er berührte seine Arbeit nie, aber diejenigen, die Fotos für ihn machten, beschrieben ihn als der Welt ausgesetzt.

Unter seinen Bekannten auch als "Modi" bekannt, liebte Amedeo Frauen, was sich in seinen zahlreichen Darstellungen wie Junge Frau mit blauen Augen widerspiegelt. Er hatte zahlreiche Affären, bevor Beatrice Hastings in sein Leben trat. Sie blieb fast zwei Jahre lang mit ihm zusammen und war das Modell für zahlreiche Porträts, darunter "Madame de Pompadour". Wenn er betrunken ist, ist er reizbar und gewalttätig, wenn er jedoch nüchtern ist, ist seine Persönlichkeit charmant und schüchtern.

Am 3. Dezember 1917 fand seine erste Vernissage statt, doch die Schau wurde einige Stunden später wegen Unanständigkeit abgebrochen. Gesundheitliche Probleme zwangen ihn, mit seiner Frau Jeanne Hebuterne nach Nizza zu ziehen, wo sie Ende 1918 ein kleines Mädchen namens Giovanna zur Welt brachte. Im Mai 1919 lebte das Paar wieder in Paris in der Rue de la Grande Chaumière. Seine Gesundheit verschlechterte sich rasch. Als er seit einigen Tagen nichts mehr von sich hören ließ, bemerkten ihn seine Nachbarn, wie er in seinem Bett lag und Jeanne, die im fast neunten Monat schwanger war, die Hände hielt. Der Arzt konnte seine Verzweiflung sehen. Er starb am 24. Januar 1920 an einer tuberkulösen Meningitis.

Die Künstlergemeinschaften von Montmartre und Montparnasse nahmen an seiner Beerdigung teil. Jeanne Hebuterne, die zu ihren Eltern gebracht worden war, beging zwei Tage nach Modiglianis Verschwinden Selbstmord, indem sie sich aus einem Fenster im fünften Stock stürzte.